Действие происходит во время Второй мировой войны, но все события в игре выдуманные. Игрокам предстоит сыграть за BJ Blazkowicz - агента OSA. Играя за агента, вам придется сражаться с солдатами, потусторонними существами и монстрами, созданными нацистскими учеными для порабощения мира. Игрок также может с помощью медальона перемещаться в параллельное измерение, в котором нет теней и всё обладает зеленовато-голубоватым оттенком. Вам придется его исследовать, а также вместе с союзниками уничтожить нацистскую военную машину. В игре есть как и обычное оружие, так и "сверхъестественное". Wolfenstein предоставляет различный ассортимент миссий, связанных между собой.

Медальон, кроме обеспечивания возможности попадания в параллельное измерение, также по ходу игры приобретает новые свойства: замедление времени, энергетический "щит", отражающий выстрелы врагов, и "супермощность", увеличивающая силу ваших выстрелов в несколько раз.

Также в игре есть мультиплеер с разделением на 3 класса: солдат, инженер и медик. Солдат может бросать взрывчатку с дистанционным взрывателем, использовать тяжелое оружие и "удар тени", похожий по принципу действия на гранату. Медик может лечить и оживлять других солдат. Инженер может быстро бегать, минировать/разминировать постройки, строить оборонительные сооружения и раздавать патроны.